На заселение края в XVI — первой половине XVII вв. большое влияние оказало запорожское казачество. Его походы на Крым, нападения на города Черноморского побережья и даже на столицу Османской империи —Стамбул — побудили Турцию перекрыть устье Днепра блокировать выход запорожских чаек в Черное море. В связи с этим для совместных походов с донскими казаками запорожцы пользовались реками и притоками для выхода в Кальмиус и затем в Азовское море. На этом пути в конце XVI — начале XVII вв. появляется ряд запорожских зимовников, переросших со временем в крупные поселения, впервую очередь, к их числу следует отнести запорожское укрепленное поселение на берегу Азовского моря, при устье Кальмиуса, "Домаха". Его название произошло от венецианско-генуэзского поселения XIV—XV вв. — Адомаха.
Запорожские пикеты упоминаются и в районе современных городов Дружковки и Селидово, в связи с чем в 1977 г. в последнем сооружен памятник запорожцу, который, прикрыв рукой глаза, всматривается в степь, чтобы не просмотреть орду, продвигающуюся по Муравской дороге.
В связи с поражением казацко-крестьянских восстаний против польской шляхты на Правобережье в 30-е гг. усиливается заселение северо-восточной части современной Донетчины.
Таким образом, в XVI — первой половине XVII вв. территория современной Донетчины заселялась стихийно, в основном выходцами из разных районов. Лишь незначительная территория Приазовья была занята ногайцами и крымскими татарами. В 1577 г. крымские татары на запад от устья Кальмиуса построили город Белый Сарай (откуда, очевидно, и пошло название Белосарайской косы). Однако уже в 1584 г. он был разрушен.
В целом, если татарское население в XVI — первой половине XVII вв. больше всего использовало территорию Донецкого края для отгона и откормки скота, особенно в засушливые
годы, то украинское и русское население — для отходничества (охоты, рыболовства, бортничества, соледобычи и других промыслов). Постоянное население было еще незначительным и сосредотачивалось в преобладающем большинстве в пределах Северского Донца, Оскола и Жеребца.