Возникла в 1620-е годы у стен Свято-Троицкого Макариево-Желтоводского монастыря (ныне в поселок Макарьево), на середине торгового пути по реке Волга, по которому издревле проходил торговый обмен между Азией и Европой. Впервые Макарьевская ярмарка упоминается в уставной грамоте царя Михаила Фёдоровича игумену Макариево-Желтоводского монастыря Авраамию от 19(29) сентября 1627 года. Официально учреждена указом Михаила Фёдоровича от 10(20) июня 1641 года.
Ярмарочная торговля проводилась один раз в году, торг первоначально вёлся один день - 25 июля старый стиль, в день памяти основателя Макариево-Желтоводского монастыря Препододного Макария Желтоводского и Унженского, в 1667 году срок проведения ярмарки увеличен до двух, в 1681 году - до четырёх [1-30 июля (11 июля - 9 августа)] недель и продолжал меняться в дальнейшем.
Во 2-й половине XVII века ярмарочная торговля частично перенесена на правый берег Волги, к селу Лысково. В конце XVII - начале XVIII веков Макарьевская ярмарка приобрела широкую известность не только в России, но и за рубежом, на ней торговали ежегодно до 60 тысяч человек. Макарьевская ярмарка была тесным образом связана со всеми крупными торговыми центрами страны. Западноевропейские товары поступали на Макарьевскую ярмарку первоначально из Архангельска, в XVIII - начале XIX веков - из Санкт-Петербурга. В конце XVIII - начале XIX веков Макарьевская ярмарка стала выполнять роль «менового двора Европы с Азией».