На юго-восточном и южном направлениях Россия достигла в XVI в. значительных успехов. В первой половине столетия особую опасность представляли Крымское и Казанское ханства, чьи правители совершили не один набег на приграничные русские земли. В расчетах Москвы кроме соображений безопасности играла роль и хозяйственная выгода — волжский торговый путь, обладание плодородными поволжскими землями. В 1552 г. было завоевано Казанское, а в 1556 г. — Астраханское ханство. К России присоединилась Башкирия.
Заключительным аккордом в процессе продвижения России на восток стало вхождение Сибири в состав Российского государства. В середине 50-х гг. XVI в. правитель Сибирского ханства признал зависимость от Москвы в обмен на ее покровительство. В 70-е гг. отношения России с новым сибирским ханом Кучумом испортились. Особенно страдали поселения купцов Строгановых, которые и снарядили в 1581 г. отряд волжского казака Ермака для похода в Западную Сибирь. После нескольких лет борьбы Сибирское ханство прекратило свое существование, Ермак был убит в 1585 г. До конца XVI в. в Сибири возникли города-крепости Тюмень, Тобольск, Тара, Верхотурье, ставшие опорными пунктами для дальнейшего продвижения русских торговых людей в Сибирь и на Дальний Восток.
В 1558—1583 гг. главные внешнеполитические и военные усилия России были сосредоточены на балтийском направлении. Война за балтийские земли, начатая в 1558 г. против Ливонского ордена (отсюда название — Ливонская война), началась удачно для Москвы. В 1561 г. орден распался, но его территорию поделили между собой Литва, Швеция и Дания. Взятие Полоцка в 1563 г, было последним серьезным успехом Ивана IV. В 1564г. русские войска проиграли сражения у Полоцка и Орши. Опричнина и опричный террор резко подорвали военную мощь России. Между тем ей пришлось иметь дело с сильной Речью Посполитой, государством, в котором объединились Польша и Литва (Люблинская уния 1569 г.).