Окончил с золотой медалью феодосийскую гимназию. Познакомился в юности с Максимилианом Волошиным и дружил с ним многие годы. Учился на естественном и на историко-филологическом факультетах Московского университета, откуда дважды был уволен за участие в студенческих волнениях; изучал также естествознание в Берлинском университете. Окончил историко-филологический факультет Московского университета в 1906 г.; своими учителями считал Фортунатова и Поржезинского. Преподавал русский и латинский язык в московских гимназиях; неудовлетворённость уровнем преподавания русского языка заставила Пешковского обратиться к научным исследованиям и создать главную книгу своей жизни — многократно переиздававшуюся монографию «Русский синтаксис в научном освещении» (1-е изд. 1914, отмечено премией Академии наук; 3-е, радикально переработанное изд. 1928). После революции преподавал в Первом МГУ (с 1921) и других московских вузах. Написал также ряд статей по русской грамматике и несколько работ, посвящённых методике преподавания русского языка в школе, в том числе пособие «Наш язык» (1922—1927).