Первоначально город был основан в 1735 году как крепость у впадения реки Орь в реку Яик, отсюда название Оренбург. В 1740 году город был заложен на новом месте — на Красной Горе (ниже по реке Яик) с сохранением прежнего названия. Старый город был назван Орской крепостью (современный город Орск) . В 1743 году перенесен в третий раз, к западу, на место Бердской крепости (осн. в 1737 г.) . Город на Красной Горе продолжал существовать под названием Красногорская крепость (ныне село Красногор Саракташского района) . В 18 — первой половине 19 века Оренбург был главной крепостью Оренбургской пограничной линии (упразднена в 1862 г.) . С 1744 года — центр Оренбургской губернии, с 1782 — Уфимского наместничества, одновременно резиденция начальника Оренбургского края. С 1748 года Оренбург — военный и административный центр Оренбургского казачьего войска. В 1773-1774 годах осажден армией Е. Пугачева. В 1850-1881 годах — центр генерал-губернаторства, а с 1868 года — место пребывания губернатора Тургайской области. Оренбург был крупным центром торговли России с Казахстаном и Средней Азией, здесь находились Меновой двор (построен в 1749-1754 гг. ) и Гостиный двор, пограничная таможня (упразднена в 1868 г.) .