Одним из лучших произведений Булгакова стала повесть «Собачье сердце», написанная в 1925 году. Представители власти сразу оценили ее как острый памфлет на современность и запретили издавать. Темой повести «Собачье сердце» становится изображение человека и мира в сложную переходную эпоху.
7 мая 1926 года в квартире Булгакова был произведен обыск, изъяты дневник и рукопись повести «Собачье сердце». Попытки вернуть их ни к чему не привели. Позже дневник и повесть были возвращены, но Булгаков дневник сжег и больше никогда не делал подобных записей. В. Вересаев говорил о Булгакове: «Цензура режет его беспощадно. Недавно зарезала чудесную вещь “Собачье сердце”, и он падает духом. Да и живет почти нищенски».
Повесть «Собачье сердце» впервые была опубликована в России лишь в 1987 году.
Свое произведение Булгаков вначале назвал «Собачье счастье. Чудовищная история». Но главным ее героем сделал не собаку и не Шарикова, а профессора старой школы Филиппа Филипповича Преображенского.
В повести «Собачье сердце» ярко отражена действительность 1920-х годов. Перед читателем предстают картины нэпа, торжества мещанской психологии, разрухи и голода в стране, жилищного кризиса.