Первая экспедиция: В первую свою экспедицию Колумб снарядил три судна — «Санта-Мария» (флагман) , «Пинта» и «Нинья» . В команду флотилии вошло всего 100 человек. В ходе экспедиции была открыта Южная Америка. В исторической науке считается дискуссионным вопрос о том, какой именно остров открыт был Колумбом 12 октября 1492 года, назывался тогда «Гуанахани» , а самим мореплавателем был назван «Сан-Сальвадор» : остров Уотлинг, или остров Самана-Кей, однако не вызывает сомнений, что это был один из Багамских островов, входящих в архипелаг Лукайя.
Однако Христофор Колумб считал эти новые земли Восточной Азией — окрестностями Китая, Японии или Индии.
Вторая экспедиция: Вторая флотилия Колумба состояла уже из 17 судов. Флагман — «Мария-Галанте» (водоизмещение двести тонн) . По разным данным, экспедиция состояла из 1500—2500 человек. Здесь уже были не только моряки, но и монахи, священники, чиновники, служилые дворяне, придворные. С собой везли лошадей и ослов, крупный рогатый скот и свиней, виноградные лозы, семена сельскохозяйственных культур, для организации постоянной колонии.
В ходе экспедиции осуществлено полное покорение Эспаньолы, начато массовое истребление местного населения. Заложен город Санто-Доминго. Проложен наиболее удобный морской путь в Вест-Индию. Открыты Малые Антильские острова, Виргинские острова, острова Пуэрто-Рико, Ямайка, исследовано почти полностью южное побережье Кубы. При этом Колумб продолжает утверждать, что он находится в Западной Индии.
Третья экспедиция: На третью экспедицию средств удалось найти немного, и с Колумбом отправилось лишь шесть небольших кораблей и около 300 человек команды, причём в команду принимали уголовников из испанских тюрем. 30 мая 1498 г. флотилия вышла из устья реки Гвадалквивир. На этот раз Колумб решил держаться ещё южнее, полагая, что золото можно найти лишь ближе к экватору. От острова Йерро (Канарские острова) три корабля пошли напрямую к Эспаньоле, а три других повёл к островам Зелёного Мыса, откуда взял курс на юго-запад, намереваясь держаться как можно ближе к экватору. Корабли спустились до широты 9°30′ с. ш. и далее следовали на запад. 31 июля был открыт остров Тринидад. Колумб обогнул его с юга и вышел к дельте реки Ориноко и заливу Пария, которые он исследовал около двух недель, но, сражённый тяжёлой болезнью, был вынужден поспешить на север, в Санто-Доминго.
Четвёртая экспедиция: Христофор Колумб всё же хотел найти новый путь от открытых им земель в Южную Азию, к источнику пряностей. Он был уверен, что такой путь существует, так как наблюдал у берегов Кубы сильное морское течение, идущее на запад через Карибское море. Король в конце концов дал Колумбу разрешение на новую экспедицию.
В четвёртую экспедицию Колумб взял с собой брата Бартоломео и 13-летнег