Основные события разворачиваются после появления в доме профессора дворняги Шарика. Его характер удивительным образом созвучен «гомо советикусу» : пес готов на все ради куска колбасы, у него вздорный и агрессивный характер. Проходя мимо швейцара, Шарик думает: «Вот бы тяпнуть его за пролетарскую мозолистую ногу» . А на чучело совы он смотрит с такими чувствами: «А сова эта – дрянь. Наглая. Мы ее разъясним» .
Профессор, увлеченный наукой, не замечает, какого монстра привел в дом. В порядке эксперимента он пересаживает Шарику семенные железы человека, мечтая облагодетельствовать человечество. На глазах изумленного ученого пес постепенно превращается в человека. Шарик, или уже Полиграф Полиграфович Шариков, быстро находит в человеческом обществе свою социальную нишу. Все происходит, как в советском государстве: низы, дорвавшись до власти, начинают теснить все, что раньше занимало это социальное жизненное пространство. В результате сам его «родитель» Преображенский чуть ли не оказывается на улице, и лишь его старые связи спасают его от беспредела Шарикова.
Булгаков показывает психологический тип русского ученого, который еще не сталкивался со всеми «прелестями» большевистского режима. Его еще гладили по шерстке. Но он, увлекшись своими разработками, не заметил, что сам создал себе такого представителя суровой власти.
Шарик буквально сживает ученого со свету. За смехотворностью сюжета стоит глубокая трагедия русской научной интеллигенции, которая в те годы невольно помогла большевикам укрепить свои позиции. Шариковы постепенно выдвинулись во все высшие эшелоны власти и стали не только отравлять судьбу нормальным людям, но и решать ее. Они стали определять и внешнюю политику страны.
Профессор в позднем раскаянии сетует на свою ошибку: «Я заботился совсем о другом, об евгенике, об улучшении человеческой породы. И вот на омоложении нарвался» . Осознав свою роковую ошибку, профессор становится участником преступления: по совету Борменталя они решают избавиться от Шарикова и освободить человечество от этого кошмара.
Профессор решается еще на одну операцию и возвращает Шарикова в прежнее состояние.
Финал повести, однако, не благополучен, ибо за стенами дома профессора, где мирно дремлет пес Шарик, осталось много зараженных микробом Шарикова людей, и они еще натворят в стране много горьких дел.