Возглавив отряд из 600 человек, Ермак в сентябре начал поход в глубь Сибири, поднялся по реке Чусовой и ее притоку Межевая Утка, перешел на Актай (бассейн Тобола) . Ермак спешил: лишь внезапное нападение гарантировало успех. Ермаковцы спустились в район нынешнего города Туринска, где рассеяли передовой отряд хана. Решающее сражение произошло 23-25 октября 1582 на берегу Иртыша, на мысе Подчуваш: Ермак разбил главные силы татар Маметкула, племянника Кучума, и 26 октября вступил в Кашлык, столицу Сибирского ханства (17 км от Тобольска) , нашел там много ценных товаров и пушнины. Остатки разбитой татарской орды откочевали к югу, в степь. Через четыре дня к Ермаку явились ханты со съестными припасами и мехами, за ними — местные татары с дарами. Ермак встречал всех «лаской и приветом» и обложив податью (ясаком) , обещал защиту от врагов. В начале декабря воины Маметкула убили группу казаков, рыбачивших на озере Абалак, близ Кашлыка. Ермак настиг татар и уничтожил почти всех, но сам Маметкул спасся.
Для сбора ясака на нижнем Иртыше в марте 1583 Ермак отрядил партию конных казаков. При сборе дани им пришлось преодолевать сопротивление местного населения. После ледохода на стругах казаки спустились по Иртышу. В приречных селениях они под видом ясака отбирали ценные вещи. По Оби казаки дошли до холмистого Белогорья, где река, огибая Сибирские Увалы, поворачивает на север. Здесь они нашли только покинутые жилища, и 29 мая отряд повернул обратно. Опасаясь восстания местного населений, Ермак направил в Москву за помощью 25 казаков, которые прибыли в столицу в конце лета. Царь наградил всех участников Сибирского похода, простил государственных преступников, примкнувших к Ермаку ранее, и обещал послать в помощь 300 стрельцов.