В 1809 по приглашению царя Александра I Каподистрия перешёл на русскую службу и был причислен к коллегии иностранных дел. В 1816 г. он стал русским министром иностранных дел и занимал эту должность до 1822 г. Он работал для укрепления союза между Францией и Россией. В 1827 г. Иоаннис получил отставку.
В эту эпоху началось греческое революционное движение. Каподистрия как грек ему сочувствовал и поддерживал греческих патриотов деньгами и слабым заступничеством при европейских дворах.
11 апреля 1827 г. народным собранием в Трезене И.Каподистрия был избран на 7 лет правителем Греции и 18 января 1828 г. переехал в свою страну.
У Каподистрии было множество политических врагов, среди них числилась и семья Петробея (Мавромихали), посаженного им в тюрьму. Сын и брат Петробея, Георгий и Константин Мавромихали, жившие в Нафплионе под надзором полиции, напали на Каподистрия 9 октября 1831 г. и убили его. Константин Мавромихали был на месте забит народом, а Георгий успел укрыться в доме французской миссии, но был выдан и казнён.
Каподистрия никогда не забывал о делах и интересах родной Греции и греках, столетия живших под игом отсталой Турции. Он использовал любую возможность теснее связать греческие интересы с русскими. Он делал все возможное для международного признания права греков на свободу и независимость, преодолевая, в частности, яростное сопротивление Меттерниха, заявлявшего: "Греческой нации не существует". Иоаннис Каподистрия оказывал материальную помощь греческим студентам, желавшим учиться в европейских университетах, жертвовал на строительство православных церквей в Греции и за ее пределами, хорошо понимая роль православия в сохранении национальной самобытности греков.
Став президентом, Каподистрия стремился дружить с Россией и даже прибыл в страну на российском военном корабле. Но во внутренней политике не преуспел: пригласившие Каподистрию амбициозные вожди повстанцев не хотели контроля над собой со стороны приехавшего из Женевы графа. Президент пытался упорядочить систему госуправления, содействовать просвещению, а его противники утверждали, что он стремится к короне, протежирует своих родственников и насаждает в стране бюрократию.