Став единоличным правителем, Тутмос немедленно приступил к активной военной деятельности. Весной 1468 до н. э. он выступил с войском, численность которого оценивают в 10 000 − 25 000 солдат, из пограничной крепости Джару в поход против восставших ок. 1472 до н. э. (точную дату установить весьма сложно, но в 1475 до н. э. Восточное Средиземноморье еще подчинялось власти Хатшепсут) правителей Сирии и Палестины (Ханаана) во главе с царем Кадеша, предположительно, наследником гиксосов, так как Египет рассматривал усмирение мятежников как последний шаг по уничтожению гиксосского ига.
При лежавшем на перекрестке торговых путей южном опорном пункте восставших — Мегиддо 15 мая 1468 до н. э. состоялась первая документированная битва в истории (позже Мегиддо будет ареной многих битв последующей истории, вплоть до Египетской кампании Наполеона, а в Апокалипсисе Иоанна Богослова ему будет отведена роль места последней схватки сил добра и зла). Накануне, 14 мая 1468 до н. э. Тутмос выбрал тактически верное место для расположения своих войск: он приказал растянуть войска на запад от Мегиддо, чтобы отрезать неприятелю путь отступления на север и обеспечить возможность собственного отступления к Зефти в случае неудачи.
Однако из-за того, что египетские пехотинцы принялись грабить брошенный у стен Мегиддо богатый лагерь сирийско-палестинских войск, Тутмос III не сумел с ходу взять крепость Мегиддо.