Весной 334 г. до н. э. греко-македонская армия переправилась через Геллеспонт.
Завоевание Малой Азии свелось главным образом к захвату побережья, основных военных и торговых путей и установлению общего контроля над местным управлением и финансами. Через горные проходы войска Александра двинулись в Северную Сирию. Встреча с персами и новое крупное сражение произошли осенью 333 г. до н. э. при Иссе, в узкой долине между морем и горами. Позиция персидских войск, во главе которых стоял сам Дарий, была сильна, так как отрезала македонское войско от его тыла, а труднопроходимая местность облегчала оборону, хотя, с другой стороны, мешала персам использовать своё численное превосходство. Македоняне стремительным натиском правого фланга достигли успеха. Дарий бежал, бросив весь свой обоз; его мать, жена и дети оказались во власти Александра. Победители захватили громадную добычу. Александр отверг мирные предложения, с которыми обратился к нему персидский царь, и быстро двинул свои войска к югу — в Южную Сирию, Палестину и Нильскую долину.
Упорное сопротивление македонянам оказали крупные торговые центры Финикии и Палестины: Тир и Газа
После семимесячной осады в 332 г. до н. э. Тир был взят штурмом. Богатый город был разграблен, мужчины перебиты, женщины и дети проданы в рабство. Такая же участь постигла и Газу. В Египте, всегда тяготившемся властью персов, Александр не встретил сопротивления: персидский сатрап передал ему крепость в Мемфисе, государственную казну и сдался сам со своим войском. Египетское жречество приветствовало нового завоевателя.
Продолжая поход на Восток, Александр с наиболее подвижными частями войска направился в Гирканию.
Возможность дальнейшего наступления на Восток зависела в значительной мере от положения на Западе, в Элладе. К 331 г. до н. э. главным центром антимакедонского движения была Спарта, дарю которой Агису удалось привлечь на свою сторону некоторые другие государства Пелопоннеса. Рост этого движения мог стать серьёзной угрозой македонской гегемонии в Греции. Однако победа Антипатра над союзниками под Мегалополем и смерть Агиса обеспечили Александру прочный тыл на Западе и свободу действий на Востоке