Рубинштейн-дирижер впервые исполнил все симфонические произведения, написанные Чайковским с момента переезда в Москву вплоть до 1881 года. Список этих премьер весьма внушителен; открывает его Увертюра фа мажор; написанная Чайковским еще в студенческие годы, она была им частично переделана по просьбе Рубинштейна, сыгравшего ее в симфоническом концерте 4 марта 1866 года; так состоялось знакомство москвичей с Чайковским-симфонистом. В последующие годы Рубинштейн исполнил Первую, Вторую, Третью и Четвертую симфонии Чайковского, его симфонические произведения «Фатум», «Ромео и Джульетта», «Буря», «Славянский марш», «Франческа да Римини», «Итальянское каприччио». Под управлением Рубинштейна состоялась премьера оперы «Евгений Онегин», поставленной силами студентов Московской консерватории. Рубинштейн-пианист представил слушателям многие фортепианные произведения Чайковского, в том числе и Большую сонату.
Чайковский дорожил дружбой Рубинштейна, очень высоко ценил его как замечательного пианиста и дирижера, доверял его художественному вкусу и исполнительскому мастерству.
Их дружба не была безоблачно ясной; встречались трудности, противоречия, даже острые конфликты. Рубинштейн порою вел себя по отношению к Чайковскому излишне покровительственно. В первые годы пребывания в Москве начинающего творческий путь молодого композитора это было оправдано. Но когда Чайковский стал крупным, самостоятельным, вполне сформировавшимся художником, опека Рубинштейна стала тяготить его и раздражать.
Одно из самых острых столкновений двух друзей произошло, когда композитор сочинял свой Первый фортепианный концерт. Сама мысль о концерте была подсказана Рубинштейном; предполагалось, что концерт будет ему посвящен и он первый его исполнит. Но на предварительном прослушивании только что законченного произведения Рубинштейн резко и безапелляционно признал концерт неудачным и неудобоисполнимым, потребовал от композитора коренной переделки. Чайковский от переделок отказался, посвящение Рубинштейну не состоялось.