Річка бере початок з невеликого озера Айтеске на північному заході Центральних рівнин, і верхів'ям протікає заболоченою, вкрита численними озерами лісистою місцевістю штату Міннесота.
Долина і русло Міссісіпі за морфологічними особливостями поділяється на три ділянки: верхню, середню і нижню; межами між ними є гирла найбільших приток — Міссурі і Огайо. У верхів'ї річка протікає через невеликі озера і заболочені простори. На міжозерних ділянках багато порогів і кам'янистих перекатів. На ділянці між гирлами річок Міннесота і Де-Мойн долина Міссісіпі, врізаючись у вапняки, звужується й утворює пороги поблизу міст Рок-Айленд і Кіокак Найбільший водоспад — Сент-Ентоні ( біля Міннеаполісу) Найбільша притока – Міссурі. За довжиною вона перевершує Міссісіпі, проте, несе значно менше води. Головну роль в її живленні відіграють дощі, певне значення мають і сніги, що випадають в горах. Тому навесні і влітку внаслідок злив і танення снігу бувають сильні повені. У інші періоди Міссурі сильно міліє і доносить мало води до Міссісіпі. Протікаючи з півночі на південь річка розмиває глинисті породи, тому її води стають бруднувато-жовтими. За це американці жартівливо називають її „товстою бруднулею”.