Т-клетки узнают антигены, когда им их предъявляют специальные Антиген
Представляющие Клетки, например, макрофаги (назовем их АПК). На
поверхности этих клеток фрагменты антигенов, которые образуются при
расщеплении целого антигена внутри АПК , появляются (представляются) в
виде комплексов с белками главного комплекса гистосовместимости ( MHC,
major histocompatibility complex, посмотрите обзор [
Trowsdale, 1993
] для деталей).
АПК, поглотившие реплицирующийся антиген,
например, вирус, разрушают его и представляют фрагменты его белков на свою
поверхность в комплексе с МНС так называемого класса I. Если же антиген не
реплицируется, например, белок, то антигенпредставляющие клетки
представляют его фрагменты на своей поверхности в виде комплекса с белками
гистосовместимости II класса.
АПК с антигенами, связанными с МНСI,
взаимодействуют с цитотоксическимии лимфоцитами. Это взаимодействие
осуществляется специфически за счет двух рецепторов на поверхности CTL.
Один из них, специфический к антигену Т-клеточный рецептор (ТСR), узнает
антиген, а другой рецептор, действующий совместно с TCR, узнает
представляющий белок MHC I. Этот второй рецептор называют CD8.
В
результате такого узнавания СТL CD8+ клетки убивают АПК . Они
осуществляют цитотоксическое действие до того, как вирус успеет
реплицироваться и заразить соседние клетки. Так осуществляется клеточный
иммунный ответ.
Если антиген представлен на поверхности АПК в
комплексе с MHC II, то его узнают другие Т-клетки, хелперные. Опять они это
делают с помощью двух рецепторов. Один антиген специфический TCR, а другой,
CD4, узнает белки МНС II. Далее с помощью секреции лимфокинов (об этом мы
еще несколько раз поговорим) клетки помощники помогают В-клеткам начать
продукцию специфических антител. Таким образом осуществляется гуморальный
иммунный ответ. Конечно, это очень упрощенное изложение.
Развитие Т-клеток происходт в тимусе и, предположительно, включает в себя
две ступени селекции:
Позитивная селекция. Т-клетки, содержащие перегруппированный Т- клеточный
рецептор, могут вызреть только при условии, что они способны к
специфическому взаимодействию со "своими" МНС молекулами.
Негативная селекция. Т-клетки, которые способны ко взаимодействию со
"своими" МНС, но агрессивны по отношению к ним или другим своим
антигенам и желают их уничтожать, удаляются из репертуара.
Эта очень логичная умозрительная схема была экспериментально доказана с
помощью трансгенных мышей.
1.Использовали иммунную реакцию на так называемый H-Y антиген. Этот
антиген представляет собой молекулу на клеточной поверхности у самцов. Он
кодируется Y-хромосомой и обнаруживается на поверхности всех исследованных
клеток самцов . Ни ген, ни его продукт не обнаружен у самок.
2. Получили трансгенных животных, содержащих перегруппированый Т-клеточный
рецептор (TCR), специфичный к H-Y антигену. И исследовали свойства
Т-клеток, экспрессирующих этот анти-H- Y-TCR. Исследовали эти свойства у
самок, т.е. где H-Y антиген не присутствует. Когда Т-клетки были выделены
от таких трансгенных самок и смешаны с клетками самцов, несущих
H-Y-антиген, 30% CD8 + СTL из самок проявляли сильную реакцию по отношению
к самцовым клеткам. Это означало что трансгенный рецептор хорошо работает в
значительной фракции Т-клеток.
Анти -H-Y-TCR трансгенных самок скрестили с самцами, природно содержащими,
как мы уже говорили, H-Y антиген и получили самцов, которые теперь сочетали
этот антиген и анти-H-Y- TCR в одном организме. Но никакой аутореактивности
по отношению к H-Y атигену не было у этих самцов. Более того,
изолированные Т-клетки были неспособны реагировать с H-Y позитивными
клетками in vitro. Вспомните, про 30% Т-клеток, реактивных по отношению к
H-Y антигену, у анти-H-Y-TCR трансгенных самок. Отсортировали популяцию
Т-клеток от трансгенных самцов и обнаружили, что большинство их не
экспрессировало анти-H-Y TCR. Этот результат означает, что анти- H-Y
специфические Т-клетки удалялись из Т- клеточной популяции в ходе их
вызревания. Это удаление иммунологи называют клональной делецией.
По-видимому клональная делеция представляет собой механизм, с помощью
которого устанавливается толерантность Т-клеток по отношению к