В XIV—XVI веках, после завоевания Новгородской республики, вокруг Москвы сложилось Московское централизованное государство, включившее в себя все северные земли и земли Северо-Восточных княжеств, ранее подчиненных Руси.
1503 — согласно заключённому перемирию Ливонская конфедерация обязуется возобновить ежегодную выплату Московскому царству за город Дерпт.
В начале XVI века оформляется поместная система, в первую очередь, в южных регионах страны. Государство ставит своей целью собирание всех русских земель, потерянных в результате татаро-монгольского ига и польско-литовской экспансии, а также защиту своих южных рубежей от набегов степных кочевников. Служивые люди, получающие от государя участки земли (поместья) , обязаны за них ратной службой. Поместная система становится основой для дворянского конного войска. 1514 г. — присоединение Смоленска к Российскому государству. 1533 г. — 1584 г. — княжение (с 1547 г. — царствование) Ивана IV Грозного. 1552 — окончательное Завоевание Казанского ханства. Среднее и Нижнее Поволжье, и вся область реки Камы входят в состав Московского государства.
1554 — заключено перемирие с Ливонской конфедерацией. Включение в состав России Астраханского ханства. Начало войны со Швецией (1554 − 1557).
1555 — в Лондоне образована английская торговая компания «Московская компания» , получившая право на беспошлинную торговлю. Для защиты от Бухары сибирский хан, предводитель Сибирского ханства, принял вассальную зависимость от Москвы.
1557 — в Москву приезжает кабардинское посольство и заключает договор о подчинении Москве. Сельскохозяйственный кризис по всей стране («Великий голод») .
1558—1583 годы. Ливонская война, война России с Ливонской конфедерацией, Швецией, Польшей и Великим княжеством Литовским за Прибалтику и выход к Балтийскому морю.
1566 — основан город Орёл для защиты от набегов крымских татар.
Для защиты от набегов Ногайской Орды, кочующей между Волгой и Иртышом, были построены волжские города Самара в 1586, Царицын в 1589 и Саратов в 1590 г.
1589 — московский митрополит Иов становится первым Патриархом Всея Руси. Константинопольский собор (1590) утверждает институт патриаршества на Руси.
В конце XVI века в Западной Сибири поселенцами из России основаны города Тобольск, Берёзов, Сургут, Тара, Обдорск (Салехард) , Нарым.
К середине XVII века русские поселения появляются в Приамурье, на побережье Охотского моря, на Чукотке.
В 1645 казак Василий Поярков открывает северное побережье Сахалина.
В 1648 казак Семен Дежнёв проходит из устья реки Колыма в устье реки Анадырь и открывает пролив между Азией и Америкой.
Южнорусские земли на протяжении XVII века подвергаются набегам степных кочевников и крымских татар, которые продают захваченных пленников на невольничьих рынках.
В 1654 к России присоединилась Левобережная Украина. В 1668 восстановлено единство митрополии. Земли Правобережной Украины и Белоруссии вошли в состав Российской империи в результате второго раздела Польши в 1793.