Своим происхождением Млекопитающие связаны с мезозойскими звероподобными пресмыкающимися (Therapsida). Млекопитающие обнаружены уже в триасе (160—170 млн. лет назад) ; в верхнем триасе их было 3 отряда (Docodonta, Triconodonta, Eupantotheria). В юре Млекопитающие были представлены 5 отрядами, объединявшими 11 семейств. Эти группы (кроме многобугорчатых, доживших до эоцена) вымерли в среднем мелу. В раннем мелу уже существовали сумчатые и появились насекомоядные — первые плацентарные. В палеоцене плацентарные (древние копытные, зайцеобразные, древние хищники, грызуны и летучие мыши) уже преобладали над сумчатыми. В эоцене — периоде самого бурного развития Млекопитающие — было уже 28 отрядов плацентарных, из которых 16 входят в современную фауну. С конца триаса существовало, по разным данным, 36—40 отрядов, объединявших 258—312 семейств, включавших свыше 3 тыс. родов с 12—13 тыс. видов. Современные Млекопитающие — около 3500 видов (некоторые зоологи насчитывают 4250 видов) . Т. о. , современные виды составляют около трети всех существовавших.
Современные однопроходные по своим признакам по сравнению со всеми другими современными млекопитающими наиболее близки к пресмыкающимся. Они, однако, не являются предками сумчатых или плацентарных млекопитающих, а представляют отдельную специализированную ветвь в эволюции млекопитающих. Ископаемые остатки представителей отряда однопроходных известны только из Австралии. Наиболее древние находки датируются плейстоценом и существенно не отличаются от современных форм. Существуют две возможные теории, объясняющие происхождение однопроходных. Согласно одной из них, однопроходные развивались независимо и в полной изоляции от других млекопитающих, начиная с раннего периода возникновения млекопитающих, возможно, с их рептилеподобных предков. По другой теории, группа однопроходных обособилась от древних сумчатых и приобрела свои черты благодаря специализации, сохранив ряд признаков, свойственных сумчатым, подверглась дегенерации и, возможно, в известной степени возврату к формам предков (реверсии) . Первая из теорий представляется более правдоподобной. Значительные отличия в морфологии между ехиднами и утконосом возникли за относительно короткий промежуток времени - начиная с верхнего эоцена. Ехидны являются вторично наземными млекопитающими, отделившимися от древних водных утконосов.