Після смерті брата По вирішив розпочати кар'єру письменника. Це був складний час в американському книговидавництві. Видавцям було вигідніше робити нелегальні копії творів англійських авторів, аніж платити за написання чогось нового в Америці. Становище індустрії значно погіршилося ще й через фінансову кризу 1837 року. З'явилися нові технології друку, які спричинили виникнення величезної кількості періодичних видань і деякі з них взагалі не отримували прибутку через конкуренцію. По впродовж усього подальшого життя доводилося часто принижуватися, беручи гроші в борг.
Едгар Аллан По в 1844 році.
Після перших невдалих поетичних спроб По вирішив зосередитися на написанні прози. Він опублікував декілька історій у Філадельфії і почав роботу над єдиною своєю драмою «Politian». У жовтні 1833 року Едгар зі своєю історією «Рукопис, знайдений у пляшці» виграв конкурс, проведений газетою The Baltimore Saturday Visiter. Оповідання привернуло увагу Джона П. Кеннеді, впливової людини в Балтиморі, який порекомендував По Томасу Вайту, редакторові річмондського журналу «Південний літературний вісник» (Southern Literary Messenger). Переїхавши до Річмонда, По став помічником редактора, проте за два тижні його впіймали п'яним на роботі та звільнили. Повернувшись до Балтимора, 22 вересня 1835 року, По таємно одружився зі своєю кузиною Вірджинією Клем, яка стала адресатом його найпроникливіших ліричних віршів. Йому було 26 років, а Вірджинії лише 13, хоча в свідоцтві про шлюб її вік збільшено на 8 років. Поновлений на посаді після обіцянки Вайтові чемно поводитися Едгар, Вірджинія та її матір переїхали до Річмонда. Він працював у Southern Literary Messenger до січня1837 року. Впродовж цього періоду тираж зріс до 3 500 примірників. По надрукував декілька поезій, ряд критичних статей та оповідань. 16 травня 1836 року на прохання Вірджинії було проведено другу, публічну церемонію одруження.
«Повість про пригоди Артура Гордона Піма» була надрукована й стала широко відомою в 1838 році. Влітку 1839 По обійняв посаду помічника редактора в Burton's Gentleman's Magazine. У цей період написано чимало статей, оповідань і літературних відгуків, які стверджували репутацію По як різкого й чесного критика. По залишив Burton's через рік плідної праці, бо дістав кращу пропозицію від Graham's Magazine.
Одного вечора в січні 1842 року Вірджинія грала на піаніно і співала перед гостями, коли у неї раптово лопнула кровоносна судина. Вона була при смерті через туберкульоз. Засмучений тяжким станом дружини Едгар почав пити ще більше. Надрукований 29 січня 1845 року вірш «Ворон» у нью-йоркській газеті Evening Mirror став літературною сенсацією того року і привернув увагу публіки до творчості По. The Broadway Journal, у якому тривалий час працював письменник у Нью-Йорку, 1846 року збанкрутував. По переїхав до будинку в Бронксі, Нью-Йорк. Цей дім, відомий як «Котедж По» стоїть на південно-східному перетині Кінгсбрідж Роуд і Ґранд-Конкорс (нині 149-та вулиця). У цьому будинку 30 січня 1847 року померла Вірджинія. Смерть дружини стала останньою і непоправною катастрофою життя По, сповненого виснажливої праці, яка не допомагала вибратися з бід, що переслідували його і призвели до душевного зриву й ранньої загибелі.