Большая часть действия романа разворачивается в хуторе Татарском станицы между 1912 и 1922 годами. Описывается жизнь казачьей семьи Мелеховых, прошедшей через Первую мировую и Гражданскую войну. Многое пережили Мелеховы с хуторянами и со всем донским казачеством в эти смутные годы. От крепкой и зажиточной семьи к концу романа в живых остаются Григорий Мелехов, его сын Миша и сестра Дуня.
Главный герой книги Григорий Мелехов — донской казак, офицер, выслужившийся из рядовых. Исторический перелом, напрочь поменявший древний уклад донского казачества, совпал с трагическим переломом и в его личной жизни. Григорий не может понять, с кем ему остаться: с красными или с белыми. Мелехов в силу природных способностей дослуживается сначала из простых казаков до офицерского звания, а потом и до генеральской должности (командует повстанческой дивизией в Гражданской войне), но военной карьере не суждено сложиться. Также мечется Мелехов между двумя женщинами: нелюбимой поначалу женой Натальей, чувства к которой проснулись только после рождения детей Полюшки и Мишатки, и Аксиньей Астаховой, первой и самой сильной любовью Григория. И обеих женщин он не смог сохранить.
В конце книги Григорий бросает всё и возвращается домой к единственному оставшемуся в живых из всей семьи Мелеховых сыну и к родной земле.